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                    孕产前夫妇基因突变携带者筛查




        据估计,我国出生缺陷总发生率约为 5.6%,以全国年出生数 1600 万计算,每年新增出生缺陷约 90万例,其中出生时临床明显可见的出生缺陷约25万例。出生缺陷是导致早期流产、死胎、围产儿死亡、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因,不但严重危害儿童生存和生活质量、影响家庭幸福和谐,也会造成巨大的社会经济负担。因此,出生缺陷防治历来受到我国政府的高度重视。根据世界卫生组织(WHO)提出的针对孕前、孕期、新生儿出生后的“三级预防”策略,我国各级卫生部门正大力推进各项预防与筛查工作,包括婚前免费医学检查、农村育龄妇女免费增补叶酸、地中海贫血防控试点、产前唐氏血清学筛查与超声检查、新生儿重大遗传代谢性疾病和听力障碍筛查等,并已取得积极进展和成效。

        出生缺陷主要是由胎儿未能正常发育或胎儿发育正常但部分组织功能异常所致。营养摄入不当,如叶酸摄入不足,有害环境暴露,如药物、农药、重金属、吸烟、射线以及病菌等都会影响胎儿的正常发育或诱发早期胚胎突变,但有超过25%的出生缺陷患儿是由于同时遗传了父母携带的隐性致病基因或男孩遗传了母亲携带的X染色体隐性致病基因所致。这类隐性遗传病患儿的父母(对于常染色体隐性遗传病)或母亲(对于X连锁隐性遗传病)由于只携带了一个突变基因,通常表现为健康个体。环境因素可以通过孕前指导教育以及加强防范显著降低其对胎儿的影响,而严重畸形的胎儿也可以通过产前超声检查及时发现,但绝大多数隐性遗传性疾病胎儿由于缺乏家族史信息以及超声影像学异常提示或非胎儿期发病等原因,在现行的孕前以及产前筛查体系中几乎完全被遗漏。每个健康人平均携带5-10个隐性致病基因,很多患病儿的父母在毫无警觉的情况下,将同一个致病基因遗传给下一代,从而导致遗传缺陷儿的降临。但如果能够在孕前对备孕父母进行这些隐性致病基因筛检,及时发现双方共同携带的致病基因,然后通过产前干预,则可有效避免此类重大遗传缺陷儿的出生。

        本产品是一项针对备孕父母开发的新型孕前优生筛检产品,运用多项天昊诊断自主研发的创新基因检测技术,结合新一代基因测序平台,针对13种高发隐性遗传性疾病相关的15个基因,按照临床诊断的标准进行快速准确的筛检。除FMR1基因进行CGG重复数检测,其它14个基因均进行基因编码区点突变和外显子缺失重复突变检测,F8基因还进行内含子22以及内含子1倒位突变检测,预计每个基因的致病突变检测率均达到95%以上。此外,该体系还对3个与叶酸合成能力相关的SNP位点进行检测,对孕前或产前夫妇的叶酸摄入剂量具有指导作用。本产品检测疾病及相关基因详见下表。

参考文献:
1.罗家有. 我国出生缺陷干预的现状与发展趋势[J]. 实用预防医学, 2005, 12(2): 458-460.
2.陆国辉, 徐湘民. 临床遗传咨询[M]. 北京大学医学出版社, 2007.
3. Gao Z, Waggoner D, Stephens M, et al. An estimate of the average number of recessive lethal mutations carried by humans[J].Genetics, 2015, 199(4): 1243-1254.



        本项检测由多个基因突变检测体系组合而成,针对不同的基因突变方式采用不同的检测技术。

        对于基因点突变的检测,先采用天昊诊断自主研发的FastTarget™高通量多重PCR扩增富集技术对基因启动子区、5 UTR、编码区、转录终止区、内含子剪切点附近8bp以及有文献报道或数据库记录的已知突变(至少2次)的不属于上述区域的序列进行富集,富集产物采用二代测序仪Illumina MiSeq或NextSeq 500进行测序突变分析,任何一个目的片段的测序深度至少达到20X。对于二代测序发现的低频(MAF<1%)未知突变位点均采用一代测序验证。FastTarget™高通量多重PCR扩增富集技术是在常规多重PCR技术基础上优化开发,通常可对50-100个片段实现有效扩增。

        对于基因外显子的缺失重复突变检测,采用天昊诊断核心专利技术CNVplex®高通量基因拷贝数检测技术,针对基因上游10kb以及每个外显子设计探针,每个外显子至少包含2个探针以提高检测结果的准确性。

        对于基因倒位突变的检测,采用天昊诊断最新研发成功的专利技术——AQ-PLP™倒位突变快速检测技术。在本项检测中,该技术被应用于F8基因22号内含子以及1号内含子倒位突变的同时快速检测,最快可在8小时之内得到结果,对于嵌合体也可实现有效检测。

       对于FMR1的CGG重复数检测,采用美国进口Asuragen公司的AmplideX™FMR1 PCR试剂盒进行检测,该检测体系可以方便、快速、准确检测出高达200重以上的CGG 重复数。该试剂盒主要用于筛选携带中间突变以及前突变的高危备孕妇女或孕妇,以便确定是否需要对胎儿进行羊水穿刺检测。

♦ 用EDTA或枸橼酸钠抗凝管(避免用肝素抗凝管)采集至少1mL外周血;
♦ 2-8℃可存放1周,更长时间采用-20℃保存;
♦ 运输时需用泡沫箱加冰袋密封,运输途中避免暴晒且时限不超过72小时。






 本项检测设计针对可能影响基因功能的多个区域进行突变筛查,并采用多重技术平台对不同的突变形式进行检测,从而保证高突变检出率。
 本项检测设计采用公司多项自主创新技术,不仅提高检测准确性和突变检出率,而且有效控制检测成本,为大规模普通人群筛查创造了条件。
 对于脆性X染色体相关FMR1基因CGG重复数的检测,采用国际进口试剂检测,保证检测的高效和CGG重复数的准确检测。
 检测过程引入公司专利保护的基因检测分子内标质控体系,有效避免检测过程中由于多步骤操作造成样本混淆导致的结果错误风险!
 突变的致病性解读由从事医学遗传学研究15年之久的千人计划专家姜正文博士带领的团队负责,保证检测结果的遗传学解释的专业性和科学性!








备注:
1 )A1DS,A2DS及A3DS分别为A1,A2及A3重复邻近特异序列
2 )INT1H-1和 INT1H-2分别为内含子1同源区域1和同源序列2附近特异序列
3 ) F 8 Inv22/Inv1 AQ-PLPTM检测结果与基因型的相关性
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